Hígado Graso
Era flaco y “con la edad” le salió barriga, o era rellenito hasta que engordó “derepente”.
Sea como fuere, su metabolismo fue diseñado para vivir en el desierto y alimentarse con lagartijas. Ambientes donde, dicho sea de paso, muchos no sobrevivían.
Breve repaso: Si ha leido mis libros, sabe que se nace con un Tipo de Metabolismo Celular, que además de ser heredado (adquirido por la genética), no “se ve” con los exámenes de sangre. Si deseáramos evaluárlo, deberíamos
sacar líquido del interior de las células (líquido intracelular) y no la sangre del paciente (la sangre está afuera de las células). Así, dos personas pueden tener los mismos resultados en sus exámenes de sangre (afuera de las células), pero con Metabolismos Celulares completamente diferentes. Cada Tipo Metabólico es el resultado de años de evolución, y corresponde a la adaptación de la especie humana a un medio ambiente específico, para garantizar la sobrevivencia.
METABOLISMOS CELULARES
TIPO 1 No Resistentes a la Insulina y Alta Captación de Magnesio.
TIPO 2 Resistentes a la Insulina y Alta Captación de Magnesio.
TIPO 3 No Resistentes a la Insulina y Baja Captación de Magnesio.
TIPO 4 Resistentes a la Insulina y Baja Captación de Magnesio.
¿Cuál es su Tipo? Con seguridad, 2 o 4. Desde el nacimiento. Como el color de su piel. Que puede ser negro, blanco, albino, o amarillo, y es de nacimiento. Se nace con un “Tipo de color de piel”, al igual que se nace con un “Tipo de Metabolismo Celular”. Y en consecuencia, ni su color de piel ni su Metabolsimo Celular dependen de sus hábitos de vida. Sin embargo, un blanco sufrirá si toma sol. Un negro no. El blanco irá al dermatólogo a curarse las ampollas. Pero no a curarse del color. Se curan las llagas y las ampollas. Pero el color blanco no se cura. Porque no es enfermedad. El blanco es blanco para toda la vida. Y no se tiene blanco. Se es blanco. No se dice “Yo tengo blanco”. Se dice, “Yo soy blanco”. Como tampoco se se dice, “Yo tengo Resistencia a la Insulina”. Se dice, “Yo soy Resistente a la insulina”. Y la Resistencia a la Insulina no se cura. Porque no es enfermedad. Muy al contrario, es una ventaja de adaptación a la era paleolítica. Como la tez negra en los sitios de sol. Los esquimales por ejemplo, que son Metabolismo Tipo 4, desayunan foca, almuerzan gaviota, y cenan salmón. Y acompañan las comidas con nieve porque en el polo sur, sucede, que no hay cosecha. Y llegan a 90 como si tuvieran 40. Pero si un esquimal va al trópico, y se alimenta con granos y frutas, en menos de lo que canta un gallo habrá un paciente con diabetes. ¿Imagina, por ejemplo, a un albino que tome diariamente el sol?
“Yo soy sano”, solía decir. “Mi problema es la barriga”.
Breve repaso: Si ha leido mis libros, sabe que se nace con un Tipo de Metabolismo Celular, que además de ser heredado (adquirido por la genética), no “se ve” con los exámenes de sangre. Si deseáramos evaluárlo, deberíamos
sacar líquido del interior de las células (líquido intracelular) y no la sangre del paciente (la sangre está afuera de las células). Así, dos personas pueden tener los mismos resultados en sus exámenes de sangre (afuera de las células), pero con Metabolismos Celulares completamente diferentes. Cada Tipo Metabólico es el resultado de años de evolución, y corresponde a la adaptación de la especie humana a un medio ambiente específico, para garantizar la sobrevivencia.
METABOLISMOS CELULARES
TIPO 1 No Resistentes a la Insulina y Alta Captación de Magnesio.
TIPO 2 Resistentes a la Insulina y Alta Captación de Magnesio.
TIPO 3 No Resistentes a la Insulina y Baja Captación de Magnesio.
TIPO 4 Resistentes a la Insulina y Baja Captación de Magnesio.
¿Cuál es su Tipo? Con seguridad, 2 o 4. Desde el nacimiento. Como el color de su piel. Que puede ser negro, blanco, albino, o amarillo, y es de nacimiento. Se nace con un “Tipo de color de piel”, al igual que se nace con un “Tipo de Metabolismo Celular”. Y en consecuencia, ni su color de piel ni su Metabolsimo Celular dependen de sus hábitos de vida. Sin embargo, un blanco sufrirá si toma sol. Un negro no. El blanco irá al dermatólogo a curarse las ampollas. Pero no a curarse del color. Se curan las llagas y las ampollas. Pero el color blanco no se cura. Porque no es enfermedad. El blanco es blanco para toda la vida. Y no se tiene blanco. Se es blanco. No se dice “Yo tengo blanco”. Se dice, “Yo soy blanco”. Como tampoco se se dice, “Yo tengo Resistencia a la Insulina”. Se dice, “Yo soy Resistente a la insulina”. Y la Resistencia a la Insulina no se cura. Porque no es enfermedad. Muy al contrario, es una ventaja de adaptación a la era paleolítica. Como la tez negra en los sitios de sol. Los esquimales por ejemplo, que son Metabolismo Tipo 4, desayunan foca, almuerzan gaviota, y cenan salmón. Y acompañan las comidas con nieve porque en el polo sur, sucede, que no hay cosecha. Y llegan a 90 como si tuvieran 40. Pero si un esquimal va al trópico, y se alimenta con granos y frutas, en menos de lo que canta un gallo habrá un paciente con diabetes. ¿Imagina, por ejemplo, a un albino que tome diariamente el sol?
“Yo soy sano”, solía decir. “Mi problema es la barriga”.
Hasta que le consiguieron el hígado graso...
O la tensión elevada. O los triglicéridos altos. O los Ovarios Poliquísticos. O el acné o el cabello graso o los vellitos en la cara o la infertilidad o el “bajón a media tarde”. Pero la glicemia siempre salía bien en sus exámenes de sangre. Usted estaba pendiente. Creció viendo la diabetes en sus abuelos. Y aprendió a temerle. Y como digo, estaba muy lejos de ella. Porque su azúcar estaba bien. ¿Correcto?
No. Su azúcar no estaba bien, aún y cuando “estaba bien”.
Su azúcar estaba alto. Sólo que en sus exámenes aparecía “bien”, porque su Metabolismo Celular lo convertía en grasa. Despacio ahora. ¿Sabe por qué Jesucristo no se desmayó 40 días y 40 noches de ayuno? Por el hígado. El hígado produce azúcar. Su hígado produce azúcar. Mi hígado produce azúcar. El hígado de Jesucristo produce azúcar. Y todos los hígados, entre otras cosas, producen azúcar a partir de las proteinas cuando la persona no ingiere alimento. Si no come yo me encargo, dice el hígado. Cual mecanismo de emergencia, se enciende sólo cuando baja el azúcar. Y el hígado lo salva. Cuando ayuna, por eso usted no se desmaya. ¿Se imagina tener que despertarse a las 3 de la madrugada para comer y evitar el desmayo? No. Eso no ocurre. Los hígados mantienen la glicemia “bien”. Sin embargo, existen hígados paleolíticos. Diseñados para organismos, como ya dijimos, que comerán una o dos lagartijas cada tres días. Son hígados que saben que no habrá comida por un buen tiempo, y que además hay que salir a cazar las lagartijas. Y actúan en consecuencia. Producen más combustible que otros, para un mundo donde no se comerá tres veces al día. No granos ni tubérculos, al menos. Porque en el desierto no hay cosecha. Y así, durante el ayuno, de noche, cuando duerme, el hígado de la persona con Matabolismo Paleolítico produce más azúcar. Azúcar que se queda en el medio intracelular porque esta producción es intracelular, y que será utilizada para salir de cacería. Pero qué pasaría, imagine, si a la mañana siguiente no se sale. Si no va de cacería. O peor aún, qué pasaría si come granos o tubérculos tres veces por día. La respuesta es, nada. No pasaría nada. No un día. Ni dos. Ni tres. Pero con el tiempo, este azúcar “extra” o “no necesario”, empesaría a acumularse. Y de dejarse acumular, empatucaría al cuerpo. Y “empatucarse” (glicosilarse) los órganos, es el peor de los esenarios que un cuerpo puede tener y en consecuencia, el que más desea evitar. Y así, inteligentemente, antes de que esto suceda, en el medio intracelular, el cuerpo convierte el azúcar “extra” en grasa que engorda. Porque prefiere, el cuerpo digo, algo malo sobre algo peor. Prefiere engordar, a empatucarse. Prefiere la grasa en exceso, al azúcar en exceso. Y convierte algo que empatuca, en algo que engorda. Y por eso el hígado graso. O los triglicéridos elevados. O la barriga de años. Pero sólo porque el cuerpo empatucado sería peor (este estadío, donde la glicemia es completamente normal o ligeramente elevada, y que los médicos denominamos sindrome metabólico, aumenta el riesgo de infarto, de accidente cardiovascular, y de cáncer importantemente). Con el paso de los años, si este mecanismo fleja, el paciente puee hacer diabees. Cuando el mecanismo digo, no puede más. Y el azúcar “extra” que ya no se convierte en grasa, comienza a quedarse como azúcar y a salir de la célula a la sangre. “Diabetes”, dice su médico, que nunca evaluó su Metabolismo Celular. “Usted tiene diabetes”.
Su tratamiento controla su glicemia. Pero no controla su medio intracelular.
Bien. Ya sabe que el azúcar en ayuno, que aparece elevado en su exámenes de sangre, no lo come usted. Lo produce su hígado durante la noche. Ya sabe igualmente, que los triglicéridos altos o el hígado graso o la barriga que siempre tuvo, nunca fueron su culpa. No dependían de usted. No de la grasa que comía, al menos (y por ello, evitar las grasas en la dieta ¡jamás funcionaría para ninguna de las tres!). Pero lo que tal vez no sabe, es justamente lo que dijimos sobre el sindrome metabólico. Aumenta el riesgo a enfermar. A degenerar. A perder facultades. A infarto y a cáncer. Y aquí lo cumbre. Muchos pacientes con diabetes, a pesar de tener tratamientos que controlan su glicemia (Hemoglobina Glicosilada A1c inferior o igual a 6,2%), no controlan el sindrome metabólico. Un proceso que es completamente intracelular y en consecuencia invisible al ojo del médico, y que infarta o produce cáncer en el peor de los casos. Fatiga en el mejor. Y si. Es peor tener la neuropatía diabética, la retinopatía diabétiaca y la nefropatía diabética, condiciones todas que se evitan con la Hemoglobina Glicosilada A1c en rango. Pero aquí no estamos hablando de cuál de los dos malos escenarios es el menos malo. Aquí estamos hablando de cómo usted se puede mantener vital. El tratamiento correcto, con dosis y contraindicaciones, en mi libro PARE LA DIABETES EN 14 DIAS
Sólo para médicos La hipertrigliciridemia de los pacientes no debe ser medicada únicamente con fibratos. Hacer esto, es permitir que la Neoglucogénesis Nocturna continúe produciendo inflamación a nivel intracelular a pesar inclusive, de tener los triglicéridos en rango. Los triglicéridos son el síntoma. No la causa. Quitar los triglicéridos del medio extracelular (la sangre), sin quitar lo que inflama y los produce (neoglucogénesis aumentada), es alimentar todas las patologías “de la edad”, que como sabe, son patologías inflamatorias. Hablando de números, vemos pacientes que nunca hacen la hipertrigliciridemia. Pero frecuentemente son los que con más fuerza hacen hígado graso. Esta formación de grasa en el hígado pareciera tener salida entre estos dos bandos, sino en uno de ellos, hasta que eventualemente se presenta en los dos. Lo importante sin embargo, es interrumpir el proceso a nivel intracelular, donde se produce la inflamación. Hacerlo, es lo único capaz de mejorar la sensibilización hepática a la insulina. Organo que mientras más inflamado esté, más resistente será a inhibirse o autoregularse por retroalimentación negativa. Otro punto importante es no caer en el error de prohibir las grasas al paciente. No afectan para nada el desenlace de esta patología. Muy al contrario, como explicaré más adelante, las grasas todas, las saturadas inclusive, son buenas. Excepción hecha de la fritura. Pero el jamón serrano, por citar un ejemplo, para nada sería perjudicial. Y finalmente, pero probablemente el más importrante de estos tres puntos, y que toca el tratamiento del primero (la hipertrigliciridemia y o Neoglucogénesis), es el uso de la Metformina como el fármaco a utilizar. Ya más adelante hablaré sobre cómo indicarlo. Por ahora, me interesa tan sólo recordar que su principal función es la de inhibir la neoglucogénesis hepática. Y que su vida media debe ser aprovechada en horas de la noche. Entender el papel fundamental que juega la Metformina en la inhibición de la neoglucogénesis, y entender además la relación de esta con el hígado graso, es saber que cualquier paciente con o sin diabetes, pero con hígado graso, debe incluir la Metformina en su tratamiento (siempre que no esté contraindicada). Sin embargo, la mayoría de nosotros los médicos, parece desconocer esto. Es frecuente ver pacientes que han sido tratados por endocrinólogos de renombre, que por no tener diabetes o no tener la insulina basal elevada, le niegan al paciente esta salida. La hiperglicemia no es el criterio para el uso de la Metformina. La hiperinsulinemia tampoco. La mayoría de los médicos, por criterio no sé de quién, han elegido utilizar la insulina basal como único valor de referencia para la necesidad o no de medicar la Metformina en el paciente sin diabetes. Y tienen razón. La insulina basal es un valor de referencia. Pero no es el único valor de referencia. La presencia del hígado graso no requiere de aquel. Es decir, con lástima vemos pacientes que son dejados inflamar intracelularmente (evolucionar hacia la muerte de todas las facultades con la edad) sin el tratamiento correcto porque “no tienen hiperinsulinismo”. Desconociendo, sus médicos digo, que si usted solicita la insulina basal del paciente 40 veces, tendrá 40 resultados diferentes. La insulina basal, de estar elevada, ya es diagnóstico de neoglucogénesis nocturna aumentada. Pero de no estarlo, no es criterio para negarla. La presencia del hígado graso (criterio intracelular) con o sin hiperinsulinismo basal (criterio extracelular) es suficiente. Como hemos repetido hasta el cansancio, lo que evaluamos en la sangre son consecuencias de lo que ocurre en el medio intracelular. Y lo que ocurre en este, no siempre muestra las consecuencias de aquel. Descubra el protocolo para curar el Hígado Graso en el Capítulo 5 de mi libro PARE LA DIABETES EN 14 DIAS
O la tensión elevada. O los triglicéridos altos. O los Ovarios Poliquísticos. O el acné o el cabello graso o los vellitos en la cara o la infertilidad o el “bajón a media tarde”. Pero la glicemia siempre salía bien en sus exámenes de sangre. Usted estaba pendiente. Creció viendo la diabetes en sus abuelos. Y aprendió a temerle. Y como digo, estaba muy lejos de ella. Porque su azúcar estaba bien. ¿Correcto?
No. Su azúcar no estaba bien, aún y cuando “estaba bien”.
Su azúcar estaba alto. Sólo que en sus exámenes aparecía “bien”, porque su Metabolismo Celular lo convertía en grasa. Despacio ahora. ¿Sabe por qué Jesucristo no se desmayó 40 días y 40 noches de ayuno? Por el hígado. El hígado produce azúcar. Su hígado produce azúcar. Mi hígado produce azúcar. El hígado de Jesucristo produce azúcar. Y todos los hígados, entre otras cosas, producen azúcar a partir de las proteinas cuando la persona no ingiere alimento. Si no come yo me encargo, dice el hígado. Cual mecanismo de emergencia, se enciende sólo cuando baja el azúcar. Y el hígado lo salva. Cuando ayuna, por eso usted no se desmaya. ¿Se imagina tener que despertarse a las 3 de la madrugada para comer y evitar el desmayo? No. Eso no ocurre. Los hígados mantienen la glicemia “bien”. Sin embargo, existen hígados paleolíticos. Diseñados para organismos, como ya dijimos, que comerán una o dos lagartijas cada tres días. Son hígados que saben que no habrá comida por un buen tiempo, y que además hay que salir a cazar las lagartijas. Y actúan en consecuencia. Producen más combustible que otros, para un mundo donde no se comerá tres veces al día. No granos ni tubérculos, al menos. Porque en el desierto no hay cosecha. Y así, durante el ayuno, de noche, cuando duerme, el hígado de la persona con Matabolismo Paleolítico produce más azúcar. Azúcar que se queda en el medio intracelular porque esta producción es intracelular, y que será utilizada para salir de cacería. Pero qué pasaría, imagine, si a la mañana siguiente no se sale. Si no va de cacería. O peor aún, qué pasaría si come granos o tubérculos tres veces por día. La respuesta es, nada. No pasaría nada. No un día. Ni dos. Ni tres. Pero con el tiempo, este azúcar “extra” o “no necesario”, empesaría a acumularse. Y de dejarse acumular, empatucaría al cuerpo. Y “empatucarse” (glicosilarse) los órganos, es el peor de los esenarios que un cuerpo puede tener y en consecuencia, el que más desea evitar. Y así, inteligentemente, antes de que esto suceda, en el medio intracelular, el cuerpo convierte el azúcar “extra” en grasa que engorda. Porque prefiere, el cuerpo digo, algo malo sobre algo peor. Prefiere engordar, a empatucarse. Prefiere la grasa en exceso, al azúcar en exceso. Y convierte algo que empatuca, en algo que engorda. Y por eso el hígado graso. O los triglicéridos elevados. O la barriga de años. Pero sólo porque el cuerpo empatucado sería peor (este estadío, donde la glicemia es completamente normal o ligeramente elevada, y que los médicos denominamos sindrome metabólico, aumenta el riesgo de infarto, de accidente cardiovascular, y de cáncer importantemente). Con el paso de los años, si este mecanismo fleja, el paciente puee hacer diabees. Cuando el mecanismo digo, no puede más. Y el azúcar “extra” que ya no se convierte en grasa, comienza a quedarse como azúcar y a salir de la célula a la sangre. “Diabetes”, dice su médico, que nunca evaluó su Metabolismo Celular. “Usted tiene diabetes”.
Su tratamiento controla su glicemia. Pero no controla su medio intracelular.
Bien. Ya sabe que el azúcar en ayuno, que aparece elevado en su exámenes de sangre, no lo come usted. Lo produce su hígado durante la noche. Ya sabe igualmente, que los triglicéridos altos o el hígado graso o la barriga que siempre tuvo, nunca fueron su culpa. No dependían de usted. No de la grasa que comía, al menos (y por ello, evitar las grasas en la dieta ¡jamás funcionaría para ninguna de las tres!). Pero lo que tal vez no sabe, es justamente lo que dijimos sobre el sindrome metabólico. Aumenta el riesgo a enfermar. A degenerar. A perder facultades. A infarto y a cáncer. Y aquí lo cumbre. Muchos pacientes con diabetes, a pesar de tener tratamientos que controlan su glicemia (Hemoglobina Glicosilada A1c inferior o igual a 6,2%), no controlan el sindrome metabólico. Un proceso que es completamente intracelular y en consecuencia invisible al ojo del médico, y que infarta o produce cáncer en el peor de los casos. Fatiga en el mejor. Y si. Es peor tener la neuropatía diabética, la retinopatía diabétiaca y la nefropatía diabética, condiciones todas que se evitan con la Hemoglobina Glicosilada A1c en rango. Pero aquí no estamos hablando de cuál de los dos malos escenarios es el menos malo. Aquí estamos hablando de cómo usted se puede mantener vital. El tratamiento correcto, con dosis y contraindicaciones, en mi libro PARE LA DIABETES EN 14 DIAS
Sólo para médicos La hipertrigliciridemia de los pacientes no debe ser medicada únicamente con fibratos. Hacer esto, es permitir que la Neoglucogénesis Nocturna continúe produciendo inflamación a nivel intracelular a pesar inclusive, de tener los triglicéridos en rango. Los triglicéridos son el síntoma. No la causa. Quitar los triglicéridos del medio extracelular (la sangre), sin quitar lo que inflama y los produce (neoglucogénesis aumentada), es alimentar todas las patologías “de la edad”, que como sabe, son patologías inflamatorias. Hablando de números, vemos pacientes que nunca hacen la hipertrigliciridemia. Pero frecuentemente son los que con más fuerza hacen hígado graso. Esta formación de grasa en el hígado pareciera tener salida entre estos dos bandos, sino en uno de ellos, hasta que eventualemente se presenta en los dos. Lo importante sin embargo, es interrumpir el proceso a nivel intracelular, donde se produce la inflamación. Hacerlo, es lo único capaz de mejorar la sensibilización hepática a la insulina. Organo que mientras más inflamado esté, más resistente será a inhibirse o autoregularse por retroalimentación negativa. Otro punto importante es no caer en el error de prohibir las grasas al paciente. No afectan para nada el desenlace de esta patología. Muy al contrario, como explicaré más adelante, las grasas todas, las saturadas inclusive, son buenas. Excepción hecha de la fritura. Pero el jamón serrano, por citar un ejemplo, para nada sería perjudicial. Y finalmente, pero probablemente el más importrante de estos tres puntos, y que toca el tratamiento del primero (la hipertrigliciridemia y o Neoglucogénesis), es el uso de la Metformina como el fármaco a utilizar. Ya más adelante hablaré sobre cómo indicarlo. Por ahora, me interesa tan sólo recordar que su principal función es la de inhibir la neoglucogénesis hepática. Y que su vida media debe ser aprovechada en horas de la noche. Entender el papel fundamental que juega la Metformina en la inhibición de la neoglucogénesis, y entender además la relación de esta con el hígado graso, es saber que cualquier paciente con o sin diabetes, pero con hígado graso, debe incluir la Metformina en su tratamiento (siempre que no esté contraindicada). Sin embargo, la mayoría de nosotros los médicos, parece desconocer esto. Es frecuente ver pacientes que han sido tratados por endocrinólogos de renombre, que por no tener diabetes o no tener la insulina basal elevada, le niegan al paciente esta salida. La hiperglicemia no es el criterio para el uso de la Metformina. La hiperinsulinemia tampoco. La mayoría de los médicos, por criterio no sé de quién, han elegido utilizar la insulina basal como único valor de referencia para la necesidad o no de medicar la Metformina en el paciente sin diabetes. Y tienen razón. La insulina basal es un valor de referencia. Pero no es el único valor de referencia. La presencia del hígado graso no requiere de aquel. Es decir, con lástima vemos pacientes que son dejados inflamar intracelularmente (evolucionar hacia la muerte de todas las facultades con la edad) sin el tratamiento correcto porque “no tienen hiperinsulinismo”. Desconociendo, sus médicos digo, que si usted solicita la insulina basal del paciente 40 veces, tendrá 40 resultados diferentes. La insulina basal, de estar elevada, ya es diagnóstico de neoglucogénesis nocturna aumentada. Pero de no estarlo, no es criterio para negarla. La presencia del hígado graso (criterio intracelular) con o sin hiperinsulinismo basal (criterio extracelular) es suficiente. Como hemos repetido hasta el cansancio, lo que evaluamos en la sangre son consecuencias de lo que ocurre en el medio intracelular. Y lo que ocurre en este, no siempre muestra las consecuencias de aquel. Descubra el protocolo para curar el Hígado Graso en el Capítulo 5 de mi libro PARE LA DIABETES EN 14 DIAS
Metformina
| Metformina | |
 | |
 | |
| Nombre (IUPAC) sistemático | |
| 3-(diaminometiliden)-1,1-dimetilguanidina1 | |
| Identificadores | |
| Número CAS | 657-24-9 |
| Código ATC | A10BA02 |
| PubChem | 4091 |
| DrugBank | DB00331 |
| Datos químicos | |
| Fórmula | C4H11N5 |
| Peso mol. | 129,164 gr/mol 165,63 gr/mol (hidrocloruro) |
| Datos físicos | |
| Densidad | 1,41 g/cm³ |
| Punto de ebullición | 97 °C (207 °F) |
| Solubilidad en agua | 0,285 mg/mL (20 °C) |
| Farmacocinética | |
| Biodisponibilidad | 50 a 60% en ayunas |
| Unión proteica | 50 a 80%, principalmente albúmina |
| Metabolismo | Ninguno |
| Vida media | 6,2 horas |
| Excreción | Excreción renal activa |
| Datos clínicos | |
| Cat. embarazo | C (AU) B (EUA) |
| Estado legal | POM (UK) ℞-only (EUA) |
| Vías de adm. | Oral |
 Aviso médico | |
La metformina, o el preparado comercial clorhidrato de metformina, es un fármaco antidiabético de aplicación oral del tipo biguanida.2 Se lo utiliza comúnmente en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus tipo 2, también conocida como diabetes no insulinodependiente, particularmente en pacientes con sobrepeso, así como en niños3 y personas que presentan una función renal normal. Se indica por sí sola como adyuvante del ejercicio físico y la dieta en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada solo con modificaciones en la dieta.2
La metformina es tan efectiva reduciendo los niveles elevados de glucosa en sangre como las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y la insulina.4 A diferencia de muchos otros antidiabéticos, por si sola, la metformina no produce hipoglucemia. La metformina también reduce los niveles de LDL y triglicéridos circulantes en la sangre y puede ayudar a perder peso.5 Para el año 2009, la metformina era uno de dos antiglicemiantes orales que pertenecen a la lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, junto con la glibenclamida,6 y es el único medicamento conocido capaz de prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas a la diabetes.7
No se recomienda sobrepasar los 2,0 g de metformina al día. Para evitar al máximo las reacciones adversas se indica la metformina a dosis bajas y consumirla durante las comidas. Algunos preparados comerciales combinan la metformina con clorpropamida o nateglinida.
Historia
Los antidiabéticos tipo biguanida, incluyendo la fenformina y buformina, ya retiradas del mercado, tienen su origen histórico en una planta (Galega officinalis) conocida desde hace siglos en la medicina popular por su capacidad de reducir los efectos de la diabetes.8 En 1918 se redescubrió la utilidad de la planta como tratamiento hipoglucemiante, identificándose tres derivados de la guanidina: monoguanidinas (galegina), diguanidinas (sintalina) y biguanidas, formadas por la unión de dos moléculas de guanidina y la eliminación de un radical amino.9 La metformina fue descrita en la literatura científica por Emil Werner y James Bell en 1922, como un metabolito que aparece en la síntesis de N, N - dimetilguanidina.10 11 En 1929 Slotta y Tschesche12 descubrieron su acción de disminución de los niveles de glucosa en sangre de conejos, señalando que era el más potente de los análogos de la biguanida hasta entonces estudiado. Como ocurrió con otros análogos de la biguanida, los resultados de Slotta y Tschesche pasaron al olvido, eclipsados fundamentalmente por la insulina.13
Con el tiempo, el interés en la metformina reapareció al final de la década de 1940. Luego, en 1950 se demostró que la metformina, a diferencia de otros compuestos similares, no causaba una disminución en la presión arterial y la frecuencia cardíaca en los animales de experimentación.14 Ese mismo año, un prominente médico filipino, Eusebio Y. Garcia,15 utilizó la metformina, que llamó «fluamina», para tratar la gripe y señaló que el medicamento lograba bajar los niveles de azúcar en sangre hasta límites fisiológicos en los pacientes tratados y sin toxicidad. García también le atribuyó a la metformina acciones bacteriostáticas, antivirales, antipalúdicas, antipiréticas y analgésicas.16
Mientras entrenaba en el Hospital de la Pitié-Salpêtrière, el diabetólogo francés Jean Sterne, estudió las propiedades antihiperglucémicas de la galegina, un alcaloide aislado de la misma planta Galega officinalis, estructuralmente relacionada con la metformina, y que había sido usado como antidiabético previo a la aparición de las sintalinas.9 Posteriormente, mientras trabajaba en los laboratorios Aron en París, Sterne encontró motivación en el informe de García y trabajó en base a las bondades de la metformina sobre el azúcar en la sangre. Sterne fue el primero en usar la metformina en seres humanos como terapia para el tratamiento de la diabetes y acuñó el nombre de «glucofago» (comedor de glucosa) con el que nombró al fármaco y finalmente publicó sus resultados en 1957.
Fue solo con la retirada de otras biguanidas en la década de 1970 que se difundió un amplio interés en la metformina. La metformina fue aprobada en Canadá en 1972, pero no recibió la aprobación por las autoridades pertinentes en los Estados Unidos sino hasta 1995. Recientemente se ha estudiado el uso de la metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1,17 así como los beneficios sobre la salud de personas sin diabetes.18
Mecanismo de acción
La metformina es un antihiperglicemiante pero no actúa como hipoglicemiante por lo que no produce hipoglucemia.19 El mecanismo exacto por el cual la metformina actúa en el tratamiento de la diabetes es incierto, a pesar de sus beneficios terapéuticos ampliamente conocidos. La metformina no afecta la secreción del páncreas, sin embargo, no es activa en ausencia de la insulina.19 Parece ser que actúa principalmente reduciendo la gluconeogénesis y la glucogenolisis hepática, pero también reduce la absorción de glucosa por parte del tracto gastrointestinal a la vez que incrementa la sensibilidad a la insulina por medio del aumento en la utilización de la glucosa por parte de tejidos periféricos,19 al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor de insulina.20 El paciente diabético promedio con diabetes tipo 2 tiene un ritmo de gluconeogénesis tres veces mayor a lo normal, y aparentemente la metformina reduce ésta situación en más de un tercio.21 La metformina no es metabolizada, sino que se excreta en la orina con un tiempo medio de eliminación de 6,2 horas.
El consumo de este medicamento por parte de las mujeres que sufren trastornos ovulatorios, provoca una pérdida de peso, así como una mejora tanto en la ovulación como en la fertilidad, una disminución en la tasa de abortos y de diabetes gestacional.22 En estas pacientes, la administración de metformina reduce los niveles de la hormona luteinizante, así como su liberación aguda inducida por agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),20 probablemente por disminución de la actividad del citocromo P450C17 ovárica y adrenal.
La metformina también mejora el perfil de dislipidemia característico de la mayoría de pacientes diabéticos, reduciendo los valores de triglicéridos, así como el VLDL y LDL y, en ocasiones, ha aumentado la concentración de HDL.19
Efecto sobre el hígado
La metformina mejora la hiperglicemia sobre todo a través de la inhibición de la producción hepática de glucosa, es decir, la gluconeogénesis hepática.4 La metformina activa la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK, por sus siglas en inglés), una enzima hepática que desempeña un papel importante en la señalización de la vía de la insulina, el manejo energético del cuerpo entero y el metabolismo de la glucosa y las grasas.23 La activación de la AMPK es necesaria para el efecto inhibitorio de la metformina sobre la producción de glucosa por las células hepáticas.24 Una investigación publicada en 2008 dilucidó con más claridad el mecanismo de acción de la metformina, demostrando que la activación de AMPK es necesaria para un aumento en la expresión del factor de transcripción «SHP», que a su vez inhibe la expresión de los genes gluconeogénicos hepáticos PEPCK y GLC-6-Pase.25 La metformina se utiliza frecuentemente en investigaciones como agonista de la AMPK. El mecanismo por el cual las biguanidas incrementan la actividad de AMPK sigue siendo incierto, sin embargo, las investigaciones sugieren que la metformina aumenta la cantidad de adenosín monofosfato (AMP) citosólico, en oposición a variaciones en el AMP total o de la relación AMP total/ATP.26
Farmacocinética
La metformina es un fármaco antihiperglicemiante útil en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2. La metformina se administra por vía oral donde su absorción es lenta e incompleta y ocurre principalmente en el intestino delgado.27 Después de su absorción gastrointestinal, se distribuye rápidamente a los tejidos corporales periféricos (300–1000 L después de una sola dosis oral) debido a que prácticamente no se une a las proteínas plasmáticas.19 El estado estacionario suele alcanzarse al cabo de uno o dos días.28 Tiene una biodisponibilidad del 50 al 60% y la concentración máxima en el plasma sanguíneo (Cmax) se observa entre 2 y 4 horas después de su administración.27 28 29 No es metabolizada en el hígado o el tracto gastrointestinal, por lo que se excreta inalterada a través del riñón (el 90% en aproximadamente 12 horas), con una vida media de eliminación que fluctúa entre 1,5 y 4,5 horas por lo que debe administrarse 2 a 3 veces al día.19
La síntesis química de la metformina, descrita originalmente en 1922 y reproducida posteriormente en varios estudios y publicaciones, consta de la reacción de clorhidrato de dimetilamina con la 2-cianoguanidina (diciandiamida) y calor.30
De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de 1975,31 así como la Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia,32 se disuelven cantidades equimolares de dimetilamina con 2-cianoguanidina en tolueno, enfriándolo con el fin de producir una solución concentrada a lo cual se le añade una cantidad equimolar de cloruro de hidrógeno. La mezcla comienza a hervir por sí sola, lo cual, después de enfriarse, precipita hidrocloruro de metformina con un rendimiento de 96%.
Indicaciones clínicas
La metformina ha sido prescrita fundamentalmente en pacientes cuya hiperglicemia se debe a la ineficaz acción de la insulina, es decir, el síndrome de resistencia a la insulina acompañado o no de obesidad.34 Dado que la metformina no actúa sobre la insulina y evita el aumento de peso ni provoca hipoglucemia, ofrece evidentes ventajas sobre la insulina y las sulfonilureas en el tratamiento de la hiperglicemia en este grupo de pacientes.35 Se ha documentado la hipoglicemia durante la administración de metfromina durante el ejercicio intenso, pero es una eventualidad extremadamente rara.36 Ocasionalmente se ha notado una leve disminución del peso en pacientes que toman metformina,37 así como de los niveles de triglicéridos y colesterol LDL38 y contribuye a la adherencia a una dieta hipocalórica reduciendo el deseo anormal de comer alimentos cuando no se tiene necesidad.39
El grupo de estudio UKPDS (del inglés, United Kingdom Prospective Diabetes Study) con pacientes con sobrepeso y diabetes,40 informó de que la terapia con metformina disminuye el riesgo de trastornos macrovasculares y microvasculares,41 en contraste con los otros grupos de fármacos, que sólo modifican la morbilidad microvascular,34 siendo el único medicamento antidiabético que se ha demostrado que ofrece protección contra las complicaciones cardiovasculares de la diabetes.42 La metformina también se indica para su uso en combinación con insulina o secretagogos tiazolidindionas en diabéticos tipo 2 en los que monoterapia oral resulta insuficiente.43 La metformina es útil en la prevención de la diabetes tipo 2, el «Programa de Prevención de Diabetes» llegó a la conclusión de que la metformina es eficaz en la prevención del debut de la diabetes tipo 2 en pacientes de mediana edad, los individuos obesos con intolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayunas. Curiosamente, la metformina no previene la diabetes en pacientes prediabéticos de mayor edad y en buenas condiciones físicas.34
La metformina se está utilizando cada vez más en pacientes con el síndrome de ovario poliquístico (SOP),44 la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)45 y la pubertad precoz,46 tres enfermedades que presentan resistencia a la insulina. Sin embargo, estas indicaciones se consideran aún en etapa experimental. Aunque la metformina no tiene licencia para su uso en pacientes con SOP, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido recomienda que las mujeres con SOP y un índice de masa corporal superior a 25 reciban la terapia con metformina, cuando otras terapias no ha producido resultados favorables.47 El beneficio de metformina en EHNA no ha sido ampliamente estudiado y puede que sea sólo un efecto temporal.48 La metformina puede reducir la ganancia de peso en pacientes que toman antipsicóticos atípicos.49
Efectos secundarios
Aunque se trata de un medicamento seguro y probado que rara vez se asocia a efectos secundarios graves,3 al uso de la metformina se le conocen varios posibles efectos secundarios nocivos.
Gastrointestinales
La metformina puede provocar problemas gastrointestinales, tales como diarrea, náuseas, dolor estomacal, anorexia y vómitos;19 la ingesta de la metformina junto con la comida posiblemente reduce tales problemas. Un porcentaje pequeño de personas experimentan una alteración del sentido del gusto que toma la forma de un molesto sabor metálico. De todos los medicamentos antidiabéticos, la metformina es la que ha reportado el mayor número de molestias gastrointestinales.38 En un ensayo clínico de 286 sujetos, 53,2% de los 141 que recibieron metformina de liberación inmediata (en contraste con el placebo) reportaron diarrea, frente al 11,7% para el placebo, y el 25,5% informó de náuseas / vómitos, frente al 8,3% para los de placebo.50
Algunas de las molestias gastrointestinales pueden resultar graves para los pacientes, especialmente cuando se inicia la administración de la metformina, o cuando se aumenta la dosis. El malestar puede ser evitado en un principio por dosis bajas (1 a 1,7 gramos al día) y aumentar la dosis gradualmente. Las molestias gastrointestinales, después de un uso constante y prolongado de la metformina, resultan mucho menos frecuentes.
El uso a largo plazo de metformina se ha asociado con un aumento de los niveles de homocisteína51 y a malabsorción de vitamina B12,52 53 especialmente en personas con un aporte bajo de calcio.41 Las dosis más altas y un uso prolongado se asocia con aumento de la incidencia de la deficiencia de vitamina B12, y algunos investigadores recomiendan el cribado o estrategias de prevención de esa deficiencia nutricional.54
Acidosis láctica
Otro posible efecto secundario, más raro pero más grave, es la acidosis láctica, identificable por una sensación de debilidad y malestar general asociada con la acumulación excesiva de ácido láctico en la sangre.55 El riesgo de una acidosis láctica no se aumenta con la administración de metformina en personas que no tenga factores de riesgo conocidos, tales como la insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca o insuficiencia hepática.56
Se cree que la razón de la acidosis láctica sea un aumento en la respiración anaeróbica intestinal, normalmente, el hígado podría convertir esta acumulación de lactato en glucosa a través de la gluconeogénesis, pero es esta misma vía que la metformina inhibe.4 Cualquier condición que puede precipitar la acidosis láctica contraindica el uso de metformina.
Todo paciente en tratamiento con metformina deberá suspender el medicamento al menos 48 horas antes de someterse a una operación quirúrgica.55 El fármaco debe ser completamente depurado después de suspender la metformina a las 48 horas que preceden la cirugía. Esta es una medida profiláctica, en un esfuerzo por reducir el riesgo de acidosis láctica que puede ser secundaria a las complicaciones de procedimientos quirúrgicos, tales como hipotensión, infarto de miocardio, o shock séptico.57
Contraindicaciones
La metformina está contraindicada en las personas con cualquier condición de que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica, incluyendo trastornos renales con niveles de creatinina de más de 1.5 mg/dl en hombres y 1.4 mg/dl en mujeres41 58 59 (aunque este es un límite arbitrario), enfermedad pulmonar y enfermedad hepática. La insuficiencia cardíaca ha sido considerada una contraindicación para el uso de metformina,58 aunque una revisión sistemática en 2007 mostró que la metformina es el único medicamento antidiabético oral que no se asocia con daño en personas con insuficiencia cardíaca.60 La limitación en ancianos mayores de 75 años se fundamenta en la función renal, que se espera tenga una tasa de filtrado glomerular mayor de 60 ml/min.41
Se recomienda que la metformina sea suspendida temporalmente antes de cualquier estudio radiográfico de contraste yodados (como en el caso de la TAC o angiografía con contraste), como colorante de contraste que afectará de manera temporal la función renal, causando de forma indirecta una acidosis láctica por retención de metformina en el cuerpo. Se recomienda que la metformina se reanude después de dos días, suponiendo que la función renal sea normal.61 62 En pacientes con insuficiencia renal aguda la metformina se acumula y aparece una acidosis láctica que puede ser fatal.58
La metformina no está contraindicada en pacientes durante la lactancia materna.63 No se ha notado un aumento en deformidades congénitas en pacientes que tomaron metformina durante el primer trimestre del embarazo.63
Sobredosis
Una revisión en los Estados Unidos durante 5 años acerca de sobredosis intencionales o accidentales con metformina reportada por centros de control de envenenamientos concluyó que los efectos adversos severos en estos casos no eran frecuentes, aunque los individuos ancianos parecían tener un riesgo mayor, así como pacientes con enfermedades subyacentes graves.64 Aunque la incidencia de casos graves suele ser menor al 1% entre los pacientes con sobredosis, la mortalidad en esos casos graves puede llegar al 50%.58 Se ha reportado en la literatura sobredosis intencionales con hasta 63 g de metformina.65 Las sobredosis accidentales suelen estar relacionados con la administración del fármaco en pacientes con insuficiencia renal. La peor complicación que atenta contra la vida en estos casos de sobredosis es la acidosis láctica, caracteriza por una elevada concentración de lactato sanguíneo (> 45 mg/dl o 5 mmol/l).58
Los principales síntomas de sobredosis son, entre otros: cansancio extremo, debilidad, vómitos y malestar o dolor estomacal, pérdida del apetito, respiración profunda y agitada, falta de aliento, mareos, frecuencia cardiaca anormalmente rápida o lenta, dolor muscular y sensación de frío.55 El tratamiento de una sobredosis con metformina suele ser basado en medidas generales, aunque puede incluirse la administración de bicarbonato para mejorar la acidosis, así como hemodiálisis estándar o hemofiltración continua con el fin de rápidamente remover el exceso de metformina y corregir la acidosis.66 67
Combinación con otros fármacos
La metformina se puede combinar con rosiglitazona y gliburida cuando el fármaco junto a la dieta y ejercicio no proporcionen un control glucémico adecuado.55 La combinación con rosiglitazona en los Estados Unidos por la fábrica de GlaxoSmithKline fue suspendida por aproximadamente un año por violación de buenas prácticas de manufactura.69 La indicación de ambas drogas continúa siendo recetada en forma combinada o en tomas separadas.
Terapia combinada
La metformina ha sido usada eficazmente en combinación con otros medicamentos, incluyendo la insulina, las sulfonilureas y las tiazolidinedionas. Por ejemplo, en los Estados Unidos, la metformina también está disponible en combinación con pioglitazona, la sulfonilurea glipizida, con la glibenclamida, con la sitagliptina, una inhibidora de la dipeptidil peptidasa-4, y con la repaglinida, una meglitinida. Las formulaciones genéricas disponibles incluyen la combinación metformina/glipizida y metformina/glibenclamida. Una formulación genérica de metformina/rosiglitazona ha recibido aprobación tentativa por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) estadounidense, y se espera que lleguen al mercado a principios de 2012.70
La importancia de la terapia combinada es que, a medida que progresa la diabetes mellitus tipo 2, resulta difícil mantener los niveles normales de glucosa en sangre con un solo fármaco, es decir, con la «monoterapia».71 A medida que progresa la diabetes tipo 2 y el tratamiento con sulfonilureas pierde potencia, el control de la glicemia mejora significativamente con el añadir metformina a la terapia, reflejándose.
Una de las combinaciones más empleadas en la actualidad como pautas antidiabéticas es la metformina con una sulfonilurea, tanto en pacientes con o sin sobrepeso y con mal control metabólico. Se suele indicar dosis de metformina de 850 mg diarios divididos en dos dosis con dosis variables de la sulfonilurea, por lo general se llega a la dosis máxima.71
La metformina combinada con glinidas suele mejorar los niveles de la hemoglobina glicosilada en alrededor de 1%. Esta combinación es indicada para casos en que predominan niveles elevados de glucosa en sangre después de la comida en pacientes que han estado en monoterapia con glinida o metformina sola. Se puede administrar en pacientes con o sin sobrepeso.
La metformina y pioglitazona se usa en pacientes obesos mal controlados con monoterapia porque el efecto aditivo de los dos medicamentos tiene especial efecto en sujetos con predominio de resistencia a la insulina, como ocurre en pacientes con sobrepeso y obesos.
Interacciones
La glucosamina puede hacer descender la efectividad de la metformina y otros fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes.72 La hierba china para adelgazar llamada Aristolochia suele ser nefrotóxico y a menudo se encuentra contaminado con fármacos hipoglucemiantes, incluyendo la misma metformina o el análogo fenformina, por lo tanto la combinación con hipoglucemiantes no es recomendada.73 Se ha notado un aumento en la tasa de mortalidad relacionada con la diabetes en pacientes que toman metformina con sulfonilureas en contraposición con los que tomaron la metformina aisladamente.33
Se debe consultar con un especialista calificado si se va a tomar la metformina en combinación con ciertos medicamentos como los antibióticos de la familia de aminoglucósidos, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para el tratamiento de la hipertensión arterial, antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo el ibuprofeno, diuréticos, medicamentos de quimioterapia contra el cáncer o medicamentos para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana.55
El antagonista de los receptores H2 cimetidina causa un incremento en la concentración plasmática de metformina, mediante la reducción de la depuración de la metformina por los riñones.74 Tanto la metformina como la cimetidina se eliminan del cuerpo por secreción tubular, y ambos, en particular la forma catiónica (carga positiva) de la cimetidina, pueden competir por el mismo mecanismo de transporte tubular.75 Un pequeño estudio doble ciego aleatorio, encontró que el antibiótico cefalexina también aumenta las concentraciones de metformina por un mecanismo similar.76 Teóricamente, otros medicamentos de naturaleza catiónica pueden producir el mismo efecto.75
Presentación
La metformina viene en presentaciones de 500, 850 y 1.000 mg y se administra a una dosis de 500 mg hasta un máximo de 2,55 g diarios, con la menor dosis inicial recomendada. Una terapia típica sería comenzar con un único comprimido de 500 mg dada con el desayuno por varios días. Si se tolera sin molestias gastrointestinales y la hiperglicemia persiste, se suele añadir un segundo comprimido de 500 mg con la comida de la cena. Si resulta necesaria aumentar la dosis después de 1 semana, se pueden agregar otros 500 mg a ser tomada al mediodía,77 o bien se puede indicar el comprimido con la concentración de 850 mg dos veces al día o incluso tres veces al día (la dosis máxima recomendada) de ser necesario. La dosis debe ser siempre dividida, ya que la ingestión de más de 1.000 mg en cualquier momento por lo general provoca importantes efectos secundarios gastrointestinales.
La metformina se puede encontrar en el mercado mundial tanto como diferentes formulaciones genéricas, como en distribución bajo los nombres farmacéuticos: Glafornil®, Efficib o Janumet y en otros países:
- Argentina: Diabesil AP
- Bolivia: Metiogen
- Chile: Glafornil, Glucophage, Oximet, Hipoglucin
- Colombia: Dimefor, Biguax, Diglufor
- España: Diabex, Diaformin, Fortamet, Glucophage, Glumetza, Meglucon, Riomet, Dianben
- Estados Unidos: Glucophage, Glucophage XR, Glumetza, Fortamet, Riomet
- México: Fortamet, Glucophage, Riomet, Dimefor, Akspri
- Venezuela: Glucofage, Glafornil, Glucaminol, Diaformina
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